Zrozumieć autyzm

Pod koniec lat 80. neurobiolog Mark Bear postanowił zbadać receptor komórkowy, który wydaje się odgrywać rolę w tworzeniu połączeń między neuronami w mózgu. Interesował się plastycznością – tworzeniem, wzmacnianiem i osłabianiem połączeń mózgowych, które pozwalają nam uczyć się rzeczy i tworzyć nowe wspomnienia. Znalezienie potencjalnych leków na zespół łamliwego chromosomu X, zaburzenie genetyczne, które może powodować autyzm, było najdalszą rzeczą, o której myślał. Nie miałem pojęcia, czym jest Fragile X, mówi. Nic. Jednak 20 lat później badania Bear doprowadziły do ​​niezwykłego odkrycia, że ​​wyłączenie receptora może odwrócić objawy łamliwego chromosomu X u myszy. Obecnie trwają próby leków blokujących receptor u ludzi.

Mark Niedźwiedź

Jak mówi Bear, profesor neuronauki w Instytucie Uczenia się i Pamięci Picower, była to klasyczna zapłata za podstawowe badania.

Bear nieoczekiwanie zaczął studiować autyzm, ale w ostatnich latach coraz większa liczba innych naukowców z MIT skupiła się na tym stanie, gdy dowiedzieli się, jak poważna i powszechna jest to choroba. Piętnaście lat temu uważano, że autyzm jest rzadkim zaburzeniem, mówi neurobiolog John Gabrieli, PhD ’87. Ludzie znacznie lepiej rozumieją, jak powszechne jest to zjawisko i jakie jest trudne.

Około jedno na 110 amerykańskich dzieci ma zaburzenia ze spektrum autyzmu, które wahają się od łagodniejszych trudności w komunikacji i interakcjach społecznych do znacznie poważniejszych deficytów, którym może towarzyszyć upośledzenie umysłowe. Dzieci nie wyrastają z autyzmu, ale objawy mogą ulec poprawie dzięki leczeniu, które zwykle obejmuje połączenie behawioralnej, mowy i fizjoterapii. Lekarze mogą również przepisać leki w celu leczenia określonych objawów.

Pod parasolem Inicjatywy Simonsa na temat Autyzmu i Mózgu na MIT, uruchomionej w 2009 roku, naukowcy mierzą się z autyzmem na wszystkich poziomach – od genów, przez anatomię mózgu, po zachowanie. Ich dotychczasowa praca przyniosła kilka obiecujących leków na łamliwe chromosomy X i formę autyzmu o nazwie zespół Retta, a także nowe urządzenia, które mogą pomóc dzieciom z autyzmem nauczyć się lepiej radzić sobie z interakcjami społecznymi.

Wpływ genetyczny

Wydaje się, że dzieci z autyzmem rozwijają się normalnie do około drugiego roku życia, kiedy zaczynają tracić zainteresowanie innymi ludźmi, w tym rodzicami. Mają trudności z nawiązywaniem kontaktu wzrokowego, odczytywaniem wskazówek społecznych i interakcją z innymi, mają tendencję do wykazywania opóźnień w umiejętnościach językowych, powtarzających się zachowań, takich jak kołysanie się i obsesyjnego skupiania się na porządku i rutynie.

Naukowcy od lat wiedzieli, że autyzm może mieć podłoże genetyczne, aw ciągu ostatniej dekady zidentyfikowali dziesiątki genów, które mogą być zaangażowane. Wiele z tych genów odgrywa rolę w rozwoju synaps, połączeń między neuronami, które umożliwiają im wymianę informacji. U dzieci autystycznych zdolność mózgu do wytwarzania tych synaps wydaje się być osłabiona we wczesnym okresie życia – być może jeszcze przed pojawieniem się objawów autyzmu. Pierwsze dwa do trzech lat życia są niezwykle ważne dla tworzenia połączeń w mózgu i to właśnie wtedy atakuje autyzm, mówi Mriganka Sur, szefowa Wydziału Mózgu i Nauk Kognitywnych MIT.

Sur, Bear i inni neuronaukowcy molekularni traktują autyzm jako wadę plastyczności – zjawisko, które pozwala mózgowi zmieniać się w odpowiedzi na doświadczenie lub środowisko. Zaburzenia rozwoju to zaburzenia okablowania mózgu, mówi Sur. Dlatego autyzm jest dla mnie tak fascynujący, ponieważ tak bezpośrednio odwzorowuje plastyczność.

Około trzy lata temu Sur zaczął studiować zespół Retta, rzadką chorobę powiązaną w 1999 roku z mutacjami w genie chromosomu X, który koduje białko zwane MeCP2. Kiedy neurony nie mają wystarczającej ilości MeCP2, która jest niezbędna do dojrzewania komórek nerwowych, nie mogą wyhodować maleńkich gałęzi przypominających wypustki potrzebne do utworzenia synaps. Rezultatem są nieprawidłowości serca, drgawki, poważne zaburzenia mowy, zmniejszony rozmiar głowy i typowe objawy autyzmu, w tym powtarzające się ruchy rąk. Większość pacjentów to kobiety; chłopcy z tym schorzeniem zwykle umierają przed lub wkrótce po porodzie.

Są to aktywacje mózgu za pomocą fMRI u typowych ludzi (neurotypowych, NT) i pacjentów z zespołem Aspergera (AS) myślących o tym, jak słowa opisujące cechy (takie jak dobry, mądry lub leniwy) odnoszą się do siebie i czy są one ogólnie pozytywne, czy negatywne. Osoby kontrolne angażują układ mózgowy, o którym wiadomo, że jest zaangażowany w autorefleksję silniej niż osoby z ZA. Dolny rząd obrazów określa ilościowo tę różnicę poprzez bezpośrednie porównanie aktywacji uczestników NT i AS. Ciepłe kolory na tym obrazie wskazują obszary mózgu aktywowane bardziej przez autorefleksję osób z NT niż przez autorefleksję pacjentów z ZA.

Ponieważ zespół Retta jest spowodowany mutacjami jednego genu, naukowcy mają nadzieję wyleczyć go, przezwyciężając skutki tej mutacji. Wydaje się, że Sur znalazł obiecującą taktykę: w lutym 2009 r. poinformował, że białko o nazwie IGF-1, insulinopodobny czynnik wzrostu, który reguluje rozwój komórek nerwowych, pobudza synapsy do dojrzewania, odwracając objawy Retta u niemowląt myszy. Sur skupił się na IGF-1 jako potencjalnym leczeniu po wcześniejszych pracach w jego laboratorium, które wykazały, że pomaga on w promowaniu wzrostu synaps. Oczekuje się, że badania kliniczne rozpoczną się w tym roku u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat. Wcześniej jest lepiej, mówi, ale wierzymy, że mózg nastolatków, a nawet dorosłych, ma potencjał do odzyskania funkcji w niektórych zaburzeniach rozwoju mózgu.

Próby te dołączą do kilku już trwających potencjalnych terapii Fragile X odkrytych przez Beara. Delikatny chromosom X, który powoduje trudności w uczeniu się, a także objawy autyzmu, jest najczęstszą dziedziczną przyczyną upośledzenia umysłowego, dotykającą około jednej na 8000 dziewcząt i jednego na 4000 chłopców.

Dzieci z łamliwym chromosomem X mają mutację w genie kodującym FMRP (białko upośledzenia umysłowego łamliwego chromosomu X), białko potrzebne do prawidłowego rozwoju mózgu. Międzynarodowy zespół naukowców odkrył mutację w 1991 roku, ale nie byli pewni roli brakującego białka w mózgu. Później w tej samej dekadzie odkryli, że jest on często związany z cząsteczką, którą Bear badał od lat: metabotropowym receptorem glutaminianu 5 (mGluR5).

Bear (wówczas profesor na Brown University) wiedział, że mGluR5 był zaangażowany w neurofizjologiczne zjawisko znane jako długotrwała depresja (LTD), tłumienie synaps, które jest częścią systemu, którego mózg używa do dostrajania połączeń poprzez ich osłabianie lub wzmacnianie w razie potrzeby. Początkowo postawił hipotezę, że białko Fragile X jest niezbędne dla LTD: aktywacja mGLuR5, jak sądził, pobudzi produkcję białka i zdławi niepożądany wzrost synaps. Przetestował tę teorię, badając genetycznie zmodyfikowane myszy, które nie mogą wytwarzać FMRP, a tym samym wykazują objawy podobne do łamliwego X, w tym zaburzenia zdolności uczenia się, powiększone jądra, nadwrażliwość na bodźce czuciowe i zwiększoną podatność na napady padaczkowe. Ku jego zdumieniu myszy wykazywały przesadne LTD – przeciwieństwo tego, czego się spodziewał.

Wyniki były tak dziwne, że jego zespół opóźniał publikację, aby przeprowadzać eksperymenty w kółko, mówi Bear, który przyjechał do MIT w 2003 roku. Właśnie otrzymaliśmy ten osierocony wynik, który w zasadzie odłożono na jakiś czas na półkę, wspomina. Nagle przyszło mu do głowy, że być może mGluR5 aktywuje proces niezbędny do LTD, a FMRP powstrzymuje go, zapobiegając nadmiernemu stłumieniu rozwoju synaps. To spowodowało, że Bear zaczął się zastanawiać, czy blokowanie mGluR5 może zrekompensować niedobór FMRP, skutecznie przywracając równowagę w rozwoju synaps i odwracając Fragile X.

Bear przyznaje, że był dość zdenerwowany, gdy po raz pierwszy pojechał na konferencję badaczy Fragile X, aby przedstawić tę teorię, w 2000 roku. Szczerze mówiąc, wydawało się absurdalne, że można było skorygować zaburzenie tak zróżnicowane jak Fragile X za pomocą tego jednego mechanizmu, mówi. Pamiętam, jak ulżyło mi, kiedy nie wyśmiano mnie. Jednak w 2007 roku Bear i jego koledzy wykazali, że zmniejszenie o połowę liczby metabotropowych receptorów glutaminianu u myszy z objawami łamliwego chromosomu X rzeczywiście odwraca te objawy.

Chociaż badania, takie jak Bear's i Sur, koncentrują się na typach autyzmu spowodowanych defektami jednego genu, najważniejsze jest to, że dysfunkcja synaptyczna jest dość powszechna w wielu formach autyzmu, mówi Sur. Ma nadzieję, że leki opracowywane przez naukowców w celu zwalczania konkretnych problemów genetycznych z sygnalizacją mózgową mogą również leczyć inne formy autyzmu, które wiążą się z podobnymi wadami komórkowymi.

Widząc duży obraz

Podczas gdy Bear i Sur majstrują przy molekularnych podstawach autyzmu, Earl Miller chce wiedzieć, jak wielkoskalowe sieci mózgowe wywołują zachowania autystyczne.

Jednym z objawów zaburzenia jest tendencja do skupiania się na szczegółach. Dziecko autystyczne może przyzwyczaić się do mycia zębów określoną szczoteczką do zębów, ale jeśli rodzic wróci pewnego dnia do domu z nową szczoteczką, która jest niebieska zamiast czerwonej, dziecko się rozpada, mówi Miller, profesor neurobiologii w Instytucie Picower w MIT. .

Ta trudność w zobaczeniu całościowego obrazu jest zakorzeniona w niezdolności do kategoryzacji, mówi Miller, którego badania koncentrują się na funkcjach mózgu na wysokim poziomie, takich jak zwracanie uwagi, przywoływanie wspomnień i planowanie, aby osiągnąć złożone cele. Dla większości ludzi kategoryzacja wymaga niewielkiego świadomego wysiłku. Na przykład może wydawać się oczywiste, że zarówno pudel, jak i pitbul to psy. Jednak pacjenci z autyzmem mają trudności z dostrzeżeniem, że psy dwóch ras lub szczoteczki do zębów w dwóch kolorach są różnymi przykładami tego samego.

Miller uważa, że ​​kategoryzacja opiera się na związku między korą przedczołową – siedzibą wielu funkcji mózgu wysokiego poziomu – a jądrami podstawnymi, bardziej prymitywnym obszarem mózgu związanym z kontrolą motoryczną, uczeniem się i niektórymi przetwarzaniem wzroku. Teoretyzuje, że informacje wizualne przepływają z jąder podstawnych do kory przedczołowej, która łączy najważniejsze informacje i odfiltrowuje niepotrzebne szczegóły; cały proces jest kontrolowany przez napływ chemicznej dopaminy do mózgu. Jednak w przypadku autyzmu równowaga zostaje zachwiana. Podwyższony poziom dopaminy w jądrach podstawy wydaje się być powiązany z nienaturalnie silnymi mechanizmami uczenia się tam. Uczenie się szczegółów przewyższa zdolność kory przedczołowej do łączenia ich w kategorie, w wyniku czego dominują szczegóły.

Miller testuje teraz ten pomysł na małpach, które można nauczyć kategoryzować obiekty. Ma nadzieję wykazać, że poziom dopaminy jest wyższy w jądrach podstawnych przed poznaniem kategoryzacji i wyższy w korze przedczołowej po nauczeniu się. Następnie planuje zbadać, czy nadmierna stymulacja zwojów podstawy za pomocą dopaminy osłabia zdolność małp do kategoryzacji. W biologii chodzi o równowagę, mówi Miller. Jeśli okaże się, że osoby z autyzmem mają nierównowagę między uczeniem się na przykład w jądrach podstawnych i korze przedczołowej, można opracować lek, który przywróci prawidłową równowagę i odwróci niektóre problemy poznawcze.

Komunikowanie emocji

Badania takie jak Miller prawdopodobnie zajmą lata, aby uzyskać leczenie, ale zespół w MIT Media Lab pracuje nad projektami, które mogą mieć bardziej bezpośredni wpływ: pomagać osobom z autyzmem w radzeniu sobie z behawioralnymi aspektami zaburzenia. Na przykład poprzez inicjatywę Autism and Communication Technology Initiative, Matthew Goodwin, dyrektor badań klinicznych w Media Lab, oraz Rosalind Picard, SM '86, ScD '91, profesor Media Lab, znajdują sposób na obejście trudności, jakie stwarzają dzieci z autyzmem. w rozpoznawaniu i komunikowaniu swoich emocji.

Goodwin, który spędza dwa dni w tygodniu w Groden Center, szkole dla dzieci autystycznych w Providence, RI, mówi, że dziecko, które wydaje się spokojne w klasie, może w rzeczywistości być na skraju wybuchu. Nauczyciel, który próbuje zaangażować dziecko w działanie, może niechcący wywołać agresywne zachowanie, które wydaje się pochodzić znikąd.

Te wybuchy są często wynikiem stresu spowodowanego przez nowe osoby lub sytuacje, przejścia między sytuacjami lub nadwrażliwość na bodźce, których inni mogą nie zauważyć, takie jak migotanie światła lub niskie buczenie. Dzieci autystyczne mają tę ciągłą falę informacji sensorycznych, których nie mogą zrozumieć, mówi Goodwin. Nie mogą ci powiedzieć: „Mam teraz trudności z nawiązaniem kontaktu wzrokowego, ponieważ widzę te migoczące światła”.

Goodwin i Picard budują urządzenia, które mierzą wiarygodne wskaźniki pobudzenia układu nerwowego, takie jak temperatura i pocenie się. Najnowszy prototyp to potnik z dwiema elektrodami, które dotykają wewnętrznej strony nadgarstka. Między elektrodami przepływa przez skórę łagodny prąd elektryczny, niewyczuwalny dla użytkownika. Kiedy skóra staje się spocona, lepiej przewodzi prąd, a wynikającą z tego zmianę napięcia można zmierzyć i bezprzewodowo przesłać do laptopa, PDA lub telefonu komórkowego.

Ostatecznie Goodwin ma nadzieję zbudować wskaźnik do noszenia, taki jak szpilka, która zmieni kolor w odpowiedzi na te pomiary, ujawniając, czy dziecko jest nadmiernie lub niedostatecznie stymulowane. Nauczyciele i rodzice wiedzieliby wtedy, czy dziecko potrzebuje ukojenia (podawanie zimnego napoju wody jest jednym ze sposobów), czy też pobudzone przez aktywność energetyczną. Urządzenie może również pomóc dzieciom w nauce rozpoznawania własnych emocji.

Zrozumienie innych

Inicjatywa Simons, finansowana przez Jima Simonsa ‘58 i Marilyn Simons, wspiera kilkanaście projektów w Instytucie. Jest bardzo niewiele podstawowych wydziałów nauk ścisłych, w których tak wiele osób koncentruje się na autyzmie, jak w MIT, mówi John Gabrieli, którego praca polega na obrazowaniu mózgów pacjentów z autyzmem podczas wykonywania zadań. Autyzm jest tak wszechobecnym zaburzeniem rozwoju. Możesz do tego podejść na wiele różnych sposobów.

Gabrieli i neurolog z MIT Rebecca Saxe, PhD ‘03, badają szczególną umiejętność poznawczą: umiejętność wyciągania wniosków na temat stanu umysłu innych ludzi. U większości dzieci teoria umysłu rozwija się w wieku około czterech lat, ale dzieci autystyczne zwykle mają znaczne problemy z interpretacją stanów psychicznych innych ludzi.

Gabrieli i Saxe wykazali to w badaniu nastolatków z zespołem Aspergera i bez zespołu Aspergera, zaburzenia na łagodnym końcu spektrum autyzmu. (Dzieci z ciężkim autyzmem na ogół nie radzą sobie z procesem MRI, który polega na leżeniu nieruchomo w dużej tubie przez cały czas trwania skanowania.) Naukowcy wymyślili scenariusze moralne i poprosili badanych o ocenę zaangażowanych postaci. W jednym, osoba A podaje osobie B cukier, a B dodaje go do swojej kawy. Okazuje się, że w cukiernicy jest arszenik, a B umiera.

Wszyscy skonfrontowani z tym scenariuszem zgadzają się, że gdyby A wiedział o arszeniku w cukiernicy, zrobił coś moralnie złego. Jeśli jednak A nieświadomie przeszedł arszenik, osoby z grupy kontrolnej nie twierdzą, że A zachowywał się niemoralnie, ale pacjenci z zespołem Aspergera to robią.

Dla większości ludzi intencje są ważniejsze niż wynik, mówi Gabrieli. Ale wydaje się, że pacjenci z zespołem Aspergera mają trudności z ich rozdzieleniem. On i Saxe używają funkcjonalnego rezonansu magnetycznego do poszukiwania neurologicznych podstaw tego upośledzenia. (Przykładowe obrazy można znaleźć na stronie technologyreview.com/asperger). W poprzednich badaniach Saxe wykazał, że teoria umysłu wydaje się być osadzona w regionie mózgu zwanym złączem skroniowo-ciemieniowym.

Tymczasem neurobiolog z MIT, Tomaso Poggio, szuka nowego sposobu klasyfikowania objawów autyzmu: programuje komputerowe systemy wizyjne, które mogą analizować zachowanie, pomagając w ulepszaniu diagnoz i potencjalnie umożliwiając lekarzom dostosowanie przyszłych terapii lekowych do pacjentów. Poggio, neurobiolog obliczeniowy, mówi, że potrzebna jest lepsza diagnostyka, ponieważ autyzm przybiera inną formę u każdego dziecka. Mówi, że w przypadku chorób psychicznych diagnozy są bardzo jakościowe i niezbyt jasne.

Laboratorium Poggio opracowało system, który rejestruje i analizuje ilościowo zachowania myszy, ale przystosowanie go do ludzkiego zachowania prawdopodobnie zajmie kilka lat. Dzięki takiemu systemowi naukowcy mogliby gromadzić dane od dużej liczby pacjentów i skorelować różnice we wzorcach mowy, koordynacji ruchowej, ruchach gałek ocznych i czasach reakcji z określonymi mutacjami genetycznymi.

Może wydawać się to ogromnym przedsięwzięciem, ale takie wysiłki są niezbędne do rozwiązania zagadki autyzmu, mówi Poggio, który porównuje badania nad autyzmem do wojny z rakiem, którą prezydent Richard Nixon ogłosił w 1971 roku.

Początkowo ludzie myśleli, że za kilka lat to się rozwiąże. Okazało się, że było to znacznie bardziej skomplikowane, mówi. Ale w trakcie tego procesu wiele się nauczono, nie tylko o raku, ale także o biologii molekularnej w ogóle. Próba rozwikłania autyzmu mogłaby być podobna, mówi: Uważam, że problem można przynajmniej do pewnego stopnia rozwiązać, więc myślę, że musimy spróbować.

ukryć