Zwycięskie kombinacje

W skromnym, dwupiętrowym biurowcu w sercu Doliny Krzemowej odbywa się seria eksperymentów, które mogą na zawsze zmienić sposób, w jaki naukowcy poszukują nowych materiałów. W jednym z laboratoriów ramię robota zamknięte w komorze próżniowej wielkości blatu ma na celu syntezę związków elektronicznych. Robot wybiera wafel ceramiczny z czegoś, co wygląda jak mały stos płyt kompaktowych i wciąga go do centralnej komory znajdującej się na stopę dalej. Wiązka elektronów uderza w dysk, wydmuchując parę ceramiczną na maleńkie kwadraty na błyszczącym wafelku krzemowym. Żaluzje wewnątrz komory próżniowej otwierają się i zamykają, aby precyzyjnie kontrolować, ile pary trafia na każdy kwadrat. Robot odkłada pierwszy ceramiczny krążek i wybiera kolejny. Proces jest powtarzany, aż srebrzysty wafel zostanie pokryty ciemnymi kwadratami, z których każdy jest potencjalnym nowym nadprzewodnikiem wysokotemperaturowym.

W dół korytarza kolejne maleńkie ramię robota porusza się tam iz powrotem po blacie stołu. Końcówka ramienia w kształcie igły wyciska kilka kropli do dziesiątek dołków umieszczonych na plastikowej tacy wielkości książki w miękkiej oprawie. Każda studzienka zawiera inną mieszankę chemikaliów i wkrótce każda będzie zawierać rodzaj plastiku, którego nigdy wcześniej nie wytwarzano. Jeden z tych nowatorskich polimerów może stać się materiałem wybieranym do konstrukcji o wysokiej wytrzymałości, izolacji elektrycznej lub implantów biologicznych.

Ta historia była częścią naszego wydania z maja 1998 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Witamy w siedzibie startupu o nazwie Symyx- i być może w przyszłości poszukiwania materiałów. W tej nowej strategii, zapożyczonej z chemii i biotechnologii, zautomatyzowane maszyny szybko syntetyzują i przesiewają od dziesiątek do dziesiątek tysięcy nowych materiałów w nadziei, że trafią w sedno. Jest to duża zmiana w stosunku do tradycyjnego sposobu, w jaki naukowcy zajmujący się materiałami pracowali, stosując się do precyzyjnych receptur – i okazjonalnych strumieni inspiracji – aby mieszać chemikalia w probówkach, żmudnie przygotowując nowe materiały pojedynczo.

Czerpanie wskazówek z natury

Chociaż Weinberg i jego koledzy z Symyx jako pierwsi próbowali komercyjnie zastosować techniki kombinatoryczne do badań materiałów, nie wymyślili tego procesu. W rzeczywistości zostali pokonani o kilka miliardów lat przez bardzo kreatywnego innowatora: ewolucję. Komórki mają zdolność tworzenia szerokiej gamy cząsteczek w oparciu o ograniczoną liczbę cegiełek budulcowych, a następnie wybierają te, które działają najlepiej. W tym znanym procesie ewolucyjnym komórki tworzą ogromną różnorodność cząsteczek DNA i białek, układając wspólne elementy budulcowe w innej kolejności. Dobór naturalny zajmie się resztą.

Od początku lat 80. badacze zaczęli naśladować przykład natury. Zaczęli tworzyć kolekcje krótkich białek peptydowych, które mogą wiązać się z receptorami komórkowymi, a tym samym regulować funkcję komórki. To, jak dobrze zachodzi ta regulacja, zależy od tego, jak mocno peptyd wiąże się z receptorem, co samo w sobie zależy od uzyskania odpowiedniej sekwencji bloków budulcowych peptydów, aminokwasów. Naukowcy wymyślili kilka metod, które umożliwiły układanie aminokwasów w różne kombinacje i śledzenie wytwarzanych przez nie produktów. Odkryli, że mogą z łatwością stworzyć tysiące peptydów w nic nie płaskiego. Testując te związki pod kątem aktywności w komórkach, naukowcy mogli szybko odnaleźć najbardziej aktywny chemicznie peptyd i opracować jego strukturę.

Te wczesne sukcesy nie przyciągnęły wielu nawróconych wśród tych, którzy na życie projektują nowe leki terapeutyczne. Na początku chemicy medyczni mieli ogromny opór, mówi Joseph Hogan, założyciel i dyrektor naukowy kombinatorycznego start-upu ArQule-a Medford w stanie Massachusetts. Uważali, że jest to kompletnie nieeleganckie i brzydkie w porównaniu z tradycyjnym podejściem polegającym na racjonalnym projektowaniu, a następnie żmudnej syntezie związków.

Podejście to napotkało również praktyczne ograniczenia. Ponieważ enzymy w żołądku rozkładają peptydy, większość badaczy uważa je za słabe leki. Ale pomysł wisiał w powietrzu i niedługo nowe zespoły badawcze wykazały, że podstawowa strategia może wyjść poza peptydy i wytworzyć małe związki organiczne podobne do tych, z których składa się większość leków.

Na początku lat 90. szaleństwo chemii o dużej szybkości ogarnęło przemysł farmaceutyczny. Startupy ożyły, aby skomercjalizować kombinatoryczne know-how. Pobierając od inwestorów setki milionów dolarów, firmy te przystąpiły do ​​tworzenia bibliotek potencjalnych leków z tyloma związkami, ile duże firmy farmaceutyczne zgromadziły na swoich półkach magazynowych w ciągu ostatnich 100 lat. Nie można pominąć, firmy Big Pharma, takie jak Glaxo Wellcome i Merck, wkroczyły do ​​walki, rozpoczynając własne badania kombinatoryczne i zawierając umowy z startupami z dziedziny chemii kombinatorycznej. W połowie lat 80. tradycjonaliści śmiali się z idei kombinatorycznej syntezy leków, mówi Weinberg. Ale teraz się nie śmieją.

Powrót do przyszłości

Schultz obstawia, że ​​w materiałoznawstwie teraźniejszość przypomina od nowa późne lata 80-te. W 1995 r. Schultz – chemik z Berkeley, który zajmuje wspólne stanowisko w Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL) – połączył siły z fizykiem LBNL Xiao Dong Xiangiem i innymi, aby stworzyć kombinatoryczną bibliotekę materiałów, a nie kandydatów na leki. Grupa najpierw stworzyła macierze 128 różnych związków, z których każdy jest potencjalnym nadprzewodnikiem wysokotemperaturowym, a każdy ma małą plamkę o średnicy zaledwie 200 milionowych metra. Zespół Berkeley i inni stworzyli biblioteki luminoforów, materiałów do przechowywania danych, polimerów, katalizatorów, a nawet urządzeń elektronicznych.

W przypadku wszystkich tych różnorodnych materiałów podstawowa strategia jest taka sama: zrób wiele związków jednocześnie, a następnie skanuj je jednocześnie, aby zobaczyć, który działa najlepiej. Na przykład, aby stworzyć układ nadprzewodników, zespół z Berkeley rozpylił siedem różnych tlenków nieorganicznych pojedynczo przez maskę. Używając serii różnych masek do kontrolowania osadzania się każdego tlenku, naukowcy stworzyli szachownicę związków, w której każdy 200-mikronowy kwadrat na tablicy zawierał inną kombinację pierwiastków. Cały chip był następnie przetwarzany i sprawdzany pod kątem aktywności.

Ale tworzenie takich tablic okazuje się być łatwą częścią; znacznie trudniej jest wybrać zwycięzców. Nie ma większego znaczenia, czy możesz wytworzyć 100 000 związków na raz, jeśli nadal musisz je testować jeden po drugim, mówi Gregory Petsko, chemik z Brandeis University, który jest również doradcą naukowym ArQule. Szybkie metody przesiewowe są szeroko dostępne w badaniach nad odkrywaniem leków w celu wykrycia pożądanej aktywności biologicznej. Ale równoważne ekrany do pomiaru większości właściwości fizycznych, takich jak elastyczność i przewodność elektryczna, po prostu jeszcze nie istnieją.

Jak zmierzyć wytrzymałość nanograma materiału? – pyta Luke Schneider, który kieruje działaniami kombinatorycznymi w SRI International, firmie konsultingowej i badawczej w Menlo Park w Kalifornii. Nikt jeszcze nie opracował tej technologii. Co więcej, podejścia kombinatoryczne wymagają jednoczesnych pomiarów tysięcy związków. Trzeba stworzyć zupełnie nową technologię, mówi Schneider.

Kilka grup stara się opracować wygodne metody szybkiego testowania właściwości ogromnych partii różnych materiałów. Symyx znalazł swój nowy niebieski luminofor na początku tego roku, po prostu oświetlając światłem ultrafioletowym szereg potencjalnych luminoforów, aby zobaczyć, który z nich świecił najjaśniej. Trwają prace nad innymi szybkimi ekranami. W zeszłym roku Xiang i jego koledzy z LBNL wynaleźli nowy szybki mikroskop skaningowy, którego używają do przesiewania tablic pod kątem właściwości elektronicznych. Richard Wilson i jego koledzy z University of Houston eksperymentowali z czujnikiem podczerwieni do śledzenia aktywności macierzy katalizatorów, obserwując ciepło wydzielane podczas reakcji.

Chociaż trwa polowanie na nowe ekrany, większość sukcesu w opracowywaniu materiałów kombinatorycznych przyniosło projektowanie bibliotek interesujących nowych związków. Niedawno zespół z Berkeley wytyczył nowe terytorium, zgłaszając pierwszy kombinatoryczny zestaw urządzeń elektronicznych. W tym przypadku naukowcy stworzyli proste urządzenia zwane kondensatorami ferroelektrycznymi, służące do przechowywania informacji w postaci pakietów ładunku elektrycznego na chipach komputerowych DRAM (dynamicznej pamięci o dostępie swobodnym). Firmy komputerowe mają nadzieję na zmniejszenie chipów DRAM do jeszcze mniejszych rozmiarów. Ale materiały używane obecnie do ograniczania ładunku elektrycznego zawodzą, gdy są ułożone zbyt cienką warstwą, powodując, że prąd wycieka jak woda z nieszczelnego wiadra.

Aby znaleźć nowe wiadra, które nie przeciekają tak bardzo, Xiang i współpracownicy zbudowali szereg kilku tysięcy kondensatorów, każdy z warstwą ograniczającą ładunek, wykonaną z nieco innego stopu ceramicznego. Grupa odkryła, że ​​konkretna kombinacja baru, strontu i tytanu z domieszką wolframu była jak dotąd najlepsza w powstrzymaniu wycieku. Nowy materiał prawdopodobnie nie trafi od razu do urządzeń, ponieważ nadal musi się sprawdzać z innych powodów, takich jak dopasowanie do obecnych praktyk wytwarzania chipów. Ale oferuje obiecujący nowy trop.
Chociaż kondensatory i luminofory są kuszącym celem dla tych rewolucyjnych metod kombinatorycznych, wielką korzyścią mogą okazać się katalizatory. Katalizatory są kluczem do niezliczonych procesów handlowych, od produkcji tworzyw sztucznych przez produkcję chemikaliów w dużych ilościach po urządzenia do kontroli emisji w samochodach. Wymyśl katalizator, aby wyprodukować lepszy lub tańszy plastik, a możesz dużo wygrać. Tymi rzeczami można wypaczać rynki, mówi Hogan.

Pomimo bodźców ekonomicznych, naukowcom ciężko jest zaprojektować katalizatory. Kataliza to niezwykle złożony proces, a katalizatory to wybredne stworzenia; każdy działa najlepiej we własnym zestawie warunków, takich jak temperatura, ciśnienie i stężenia reagentów. Ustalenie, jak te zmienne wpływają na katalizator, jest niezwykle trudne. W rezultacie chemia polimerów od dawna jest po części nauką, a po części sztuką, a chemicy w dużym stopniu polegają na intuicji i zwykłym szczęściu, aby znaleźć nowe katalizatory. Nikt nie wie, jak zaprojektować od podstaw idealny katalizator – mówi Petsko.

Złożoność materiałów sprawia, że ​​odkrywanie nowych katalizatorów jest podstawowym poligonem doświadczalnym dla chemików kombinatorycznych. W 1996 roku badacze pod kierunkiem Amira Hoyvedy i Marca Snappera z Boston College przedstawili jeden z pierwszych raportów na temat tworzenia bibliotek różnych katalizatorów. A teraz prawie wszyscy, w tym Symyx, ArQule, SRI i DuPont, próbują zrobić to samo.

Wciąż przeszkody

Mimo postępu chemia kombinatoryczna wciąż musi sprawdzać się w badaniach materiałowych. I chociaż metody kombinatoryczne w ciągu kilku lat przeszły od naukowej dziwaczności do wschodzącej gwiazdy w branży farmaceutycznej, sukces w przemyśle materiałowym może być trudniejszy do osiągnięcia.

Okazuje się, że szybkie badanie przesiewowe to nie jedyny ból głowy. Naukowcy muszą również opracować szybsze metody określania dokładnej struktury molekularnej każdego związku. Jest to szczególnie trudne w przypadku materiałów krystalicznych, takich jak nadprzewodniki wysokotemperaturowe, mówi Xiang. Nawet jeśli naukowcy znają dokładny skład chemiczny kwadratu w szyku, materiał może przyjąć różne struktury, w taki sam sposób, w jaki opady mogą mieć postać deszczu, gradu lub śniegu.

A poza takimi badaniami pojawiają się jeszcze większe wyzwania związane z komercjalizacją. Znalezienie dobrego materiału nie wystarczy, mówi Xiang. Naukowcy muszą dowiedzieć się, jak zwiększyć produkcję z nanogramów do ton. Nawet jeśli substancję można wytwarzać w stosunkowo dużych ilościach, materiały sypkie często zachowują się zupełnie inaczej niż cienkie folie. Związek, który działa jak nadprzewodnik wysokotemperaturowy, gdy jest cienką warstwą, może zachowywać się zupełnie inaczej niż proszek w masie. Jest wielu zwyczajnie wątpiących, którzy kwestionują [czy] to wszystko można zrobić, mówi Bob Ezzell, chemik w Dow Chemical.

Wielu nie chce ryzykować. Większość kierowników ds. badań z obowiązkami budżetowymi nie chce postawić na niesprawdzoną technologię, mówi Gerald Koermer, chemik w Engelhard. Mają tendencję do powstrzymywania się.

Ale zwolennicy kombinacji nie są zniechęceni. Technologia, mówi Schneider z SRI, eskaluje wyścig zbrojeń badawczych, umożliwiając użytkownikom wymyślanie nowych produktów szybciej i taniej niż konkurenci. A w biznesie, w którym zwycięzcy i przegrani są często określani w sądzie patentowym, chemia kombinatoryczna może umożliwić firmom szycie praw do nowych technologii, zanim inne firmy zdążą zwietrzyć rozwijającą się dziedzinę, mówi Schneider. W początkowym patencie bardzo trudno jest objąć wszystko, co chciałbyś objąć, wyjaśnia Schneider. Przyspieszając proces odkrywania, mówi, chemia kombinatoryczna pozwala objąć większą część świata.

Proces działa również w odwrotnym kierunku. Ułatwia również konkurentowi poruszanie się po technologii, umożliwiając im szybkie zbadanie setek lub tysięcy związków alternatywnych do tych, które są już dostępne na rynku, mówi Schneider. W rezultacie Schneider wierzy, że w niedalekiej przyszłości firmy chemiczne i materiałowe będą mniej lub bardziej zmuszone do podejmowania wysiłków kombinatorycznych, aby uniemożliwić konkurentom piractwo w ich podstawowej działalności.

Nikt nie może zgadnąć, kiedy to się stanie. I to będzie wymagało radykalnej zmiany w myśleniu. Badania naprawdę niewiele się zmieniły od czasu Madame Curie, mówi Schneider. Dodaje, że chemia kombinatoryczna stanowi poważną zmianę w sposobie myślenia badaczy. Dokonanie tej zmiany jest trudne do osiągnięcia przez ludzi. Schneider mówi, że aby naukowcy byli przekonani, że chemia kombinatoryczna jest falą przyszłości dla materiałoznawstwa, a nie tylko chwilowym wzrostem, to naprawdę będzie hitem. Ale jeśli i kiedy ktoś dostanie pierwszy duży cios, mówi, wszyscy pójdą za nim i powiedzą: „Boże, nie mogę uwierzyć, że nie robiliśmy tego przez cały czas”.

ukryć