Jak Dolina Krzemowa opracowała plan przekształcenia krwi w ludzkie jaja?

Mikołaj Ortega

Kilka lat temu młody człowiek z kalifornijskiej sceny technologicznej zaczął pojawiać się w wiodących na świecie laboratoriach biologii rozwojowej. Laboratoria te rozszyfrowywały tajemnice embrionów i szczególnie interesowały się tym, jak powstają jaja. Niektórzy myśleli, że gdyby odkryli ten przepis, byliby w stanie go skopiować i przemienić każdą komórkę w jajo.

Ich gość, Matt Krisiloff, powiedział, że chce pomóc. Krisiloff nie znał biologii, a miał tylko 26 lat. Ale po prowadzeniu programu badawczego w Y Combinator, słynnym inkubatorze startupów w San Francisco, który był wczesnym fundatorem takich firm jak Airbnb i Dropbox, powiedział, że ma się dobrze połączony, z dostępem do zamożnych inwestorów technologicznych.

Krisiloff był również szczególnie zainteresowany technologią sztucznych jaj. Jest gejem i wiedział, że teoretycznie komórkę od mężczyzny można zamienić w jajko. Gdyby to było w ogóle możliwe, dwóch mężczyzn mogłoby mieć dziecko, które było genetycznie spokrewnione z obydwoma. Zainteresował mnie pomysł „Kiedy pary osób tej samej płci mogą mieć wspólne dzieci?”, mówi Krisiloff. Myślałem, że jest to obiecująca technologia do tego.

Dziś powstała firma Krisiloff, zwana Projekt , jest największym komercyjnym przedsięwzięciem realizującym tak zwaną gametogenezę in vitro, która odnosi się do przekształcania dorosłych komórek w gamety – komórki plemników lub jaj. Zatrudnia około 16 naukowców i zebrała 20 milionów dolarów od znanych postaci z branży technologicznej, w tym od Sama Altmana, dyrektora generalnego OpenAI i byłego prezesa Y Combinator; Jaan Tallinn, jeden z założycieli Skype'a; oraz Blake Borgeson, współzałożyciel firmy Recursion Pharmaceuticals.

Firma początkowo stara się produkować jaja zastępcze dla kobiet. Jest to naukowo łatwiejsze niż robienie jajek z komórek męskich i ma oczywisty rynek. Ludzie rodzą dzieci w późniejszym życiu, ale podaż zdrowych jaj kobiecych spada po trzydziestce. To główny powód, dla którego pacjenci odwiedzają kliniki IVF.

Poczęcie zaczyna się od komórek krwi od dawczyni i próby przekształcenia ich w pierwsze ludzkie jajo potwierdzające słuszność koncepcji wykonane w laboratorium. Firma jeszcze tego nie zrobiła – ani nikt inny. Nadal istnieją naukowe zagadki do pokonania, ale Krisiloff wysłał na początku tego roku e-mail do zwolenników, mówiąc, że jego startup może być pierwszym na świecie, który osiągnie ten cel w niezbyt odległej przyszłości. Mówi, że sztuczne jaja mogą stać się jedną z najważniejszych technologii, jakie kiedykolwiek stworzono.

NICOLAS ORTEGA

To nie przesada. Gdyby naukowcy byli w stanie wygenerować zapasy jaj, złamałoby to znane nam zasady reprodukcji. Kobiety bez jajników — na przykład z powodu raka lub operacji — mogą mieć biologicznie spokrewnione dzieci. Co więcej, jaja zrobione w laboratorium zniosłyby ograniczenia wiekowe płodności kobiet, pozwalając kobietom mieć spokrewnione dzieci w wieku 50, 60 lat, a nawet więcej.

Perspektywa komórek jajowych z poboru krwi jest głęboka i etycznie napięta. Proces poczęcia polegający na wytwarzaniu jaj z komórek macierzystych wymagał ludzkiej tkanki płodowej. A jeśli reprodukcja zostanie oddzielona od przyjętych życiowych faktów, mogą powstać nieznane scenariusze. Otwiera drzwi nie tylko do reprodukcji tej samej płci, ale być może nawet dla jednej osoby – lub czterech – do spłodzenia potomstwa.

Bardziej realistycznie, ponieważ technologia może przekształcić jajka w wytworzony zasób, może wzbogacić drogę do projektantów dzieci. Jeśli lekarze potrafią zrobić tysiąc jaj dla pacjenta, będą również mogli je wszystkie zapłodnić i przeprowadzić testy, aby znaleźć najlepsze zarodki, ocenianie ich genów dla przyszłego zdrowia lub inteligencji. Taki proces laboratoryjny umożliwiłby również nieskrępowaną edycję genetyczną za pomocą narzędzi inżynierii DNA, takich jak CRISPR. Jak ujął to Conception w rozesłanej na początku tego roku reklamie, firma przewiduje, że sztuczne jaja mogą umożliwić selekcję genomową i edycję na szeroką skalę w zarodkach.

Mówi Krisiloff: Jeśli mógłbyś rozsądnie wybrać przeciw ryzyku choroby Parkinsona, ryzyku Alzheimera, myślę, że wtedy staje się to bardzo pożądane. Potencjalne korzyści handlowe i zdrowotne mogą być ogromne.

Z przyczyn naukowych oczekuje się, że przekształcenie komórki mężczyzny w zdrowe jajo będzie trudniejsze, a Koncepcja Poczęcia jeszcze tego nie próbowała. Ale jest to również część biznesplanu firmy. Być może, zanim Krisiloff będzie gotowy do założenia rodziny, dwóch mężczyzn będzie w stanie w równym stopniu przyczynić się do budowy genetycznej zarodka IVF. Matka zastępcza mogłaby wtedy donosić dziecko. Myślę, że będzie to możliwe, powiedział Krisiloff MIT Technology Review. Pytanie kiedy, a nie czy.

Ogon myszy

Oto, jak może działać technologia wytwarzania jaj. Pierwszym krokiem jest pobranie komórki od osoby dorosłej – powiedzmy białej krwinki – i przekształcenie jej w potężną komórkę macierzystą. Proces ten opiera się na odkryciu nagrodzonym Nagrodą Nobla, zwanym przeprogramowaniem, które pozwala naukowcom wywołać pluripotencjalną komórkę – zdolną do tworzenia dowolnego innego rodzaju tkanki. Następny krok: skłonić te indukowane komórki macierzyste, aby stały się jajeczkami, których skład genetyczny byłby taki sam jak pacjenta.

To ostatnia część, która stanowi naukowe wyzwanie. Niektóre typy komórek są bardzo łatwe do wytworzenia w laboratorium: pozostaw pluripotencjalne komórki macierzyste w naczyniu na kilka dni, a niektóre zaczną samoistnie bić jak mięsień sercowy. Inne staną się komórkami tłuszczowymi. Ale jajko może być najtrudniejszą komórką do wyprodukowania. Jest ogromny — jedna z największych komórek w ciele. A także jego biologia jest wyjątkowa. Kobieta rodzi się z pełnym kompletem jaj i nigdy więcej ich nie robi.

W 2016 roku para naukowców z Japonii, Katsuhiko Hayashi i jego mentor Mitinori Saitou, jako pierwsi przekształcili komórki skóry myszy w płodne jaja, całkowicie poza ciałem. Oni zgłoszone jak, zaczynając od komórek z przyciętego ogona, indukowali je w komórki macierzyste, które następnie kierowali w połowie drogi do stania się jajami. Następnie, aby zakończyć zadanie, inkubowali te protojaja wraz z tkanką pobraną z jajników płodów myszy. W efekcie musieli skonstruować mini jajniki.

To nie jest kwestia „Och, czy mogę zrobić jajko na szalce Petriego?” To komórka, która jest uzależniona od swojego miejsca w ciele, mówi David Albertini, embriolog z Bedford Research Foundation. Chodzi więc o stworzenie sztucznej struktury, która może podsumować proces.

Nieoczekiwany gość

Minął rok po przełomie myszy w Japonii, kiedy Krisiloff zaczął odwiedzać laboratoria biologiczne, aby dowiedzieć się, czy proces ten można powtórzyć u ludzi. Pojawił się w Edynburgu w Wielkiej Brytanii, rozmawiał przez Skype z profesorami w Izraelu, a także odbył pielgrzymkę do centrum Hayashi na Uniwersytecie Kyushu w Fukuoce.

Tam poznał Pabla Hurtado Gonzáleza, biologa odwiedzającego to laboratorium na stypendium, który dołączył do Krisiloffa jako założyciel Conception. Trzecia współzałożycielka, Bianka Seres, embriolog, która pracowała w klinice in vitro, dołączyła później do zespołu.

Krisiloff, absolwent University of Chicago, był do tego czasu dyrektorem Y Combinator Research, gdzie uruchomił projekt mający na celu zapewnienie ludziom w rejonie San Francisco podstawowego miesięcznego dochodu. Y Combinator to najsłynniejsza akademia startupów na świecie. Idea jego Projekt badawczy było rozdawanie pieniędzy bez żadnych zobowiązań jako strategia przygotowania na przyszłość, w której miejsca pracy są przejmowane przez automatyzację.

Startup o nazwie Conception próbuje znieść ograniczenia wiekowe związane z macierzyństwem, przekształcając komórki krwi w ludzkie komórki jajowe. Jej założycielami (od lewej) są Bianka Seres, Matt Krisiloff i Pablo Hurtado González.

CHRISTOPHER WILLIAMS

Krisiloff mówi, że zrezygnował z tej roli po tym, jak zaczął spotykać się z Altmanem, który był wówczas prezesem Y Combinator. Chociaż związek nie przetrwał, zmiana pracy pozwoliła mu pracować w pełnym wymiarze godzin nad powstającym przedsięwzięciem jajowym, z początkową inwestycją Altmana. Firma początkowo nazywała się Ovid Research i w tym miesiącu zmieniła nazwę na Conception.

Niektórzy badacze wyczuwali, że młodzi przedsiębiorcy są zagubieni. Nauka o gametogenezie in vitro jest zdominowana przez niewielką kadrę uniwersyteckich grup badawczych, które od lat zajmują się tym problemem. Kiedy z nimi rozmawiałem, nie mieli pojęcia, absolutnie nie mieli pojęcia, jak rozpocząć projekt, mówi Albertini. Pytali mnie, jaki sprzęt kupić. To było „Skąd wiedziałbyś, że zrobiłeś jajko? Jak by to wyglądało?'

Innym naukowcem, którego Krisiloff poznał, była Jeanne Loring, biolog komórek macierzystych w Scripps Research Institute. Współpracując z zoo w San Diego, Loring wcześniej zamroził komórki jednego z ostatnie nosorożce północne białe , gatunek na skraju wyginięcia. Była zainteresowana technologią wytwarzania jaj, gdyby kiedykolwiek miała wskrzesić zwierzę. Są młodzi, optymistyczni i mają pieniądze w kieszeni, więc nie są uzależnieni od przekonywania ludzi, mówi Loring. Czasami naprawdę dobrym pomysłem jest bycie naiwnym.

Krisiloff wiedział na pewno, że technologia reprodukcyjna może być tak samo pociągająca dla inwestorów technologicznych, jak sztuczna inteligencja czy rakiety kosmiczne. Jak ujął to endokrynolog z Uniwersytetu Stanforda, Barry Behr, w dzisiejszych czasach, jeśli napiszesz „płodność” na kawałku kartonu i zabierzesz go na Sand Hill Road, możesz otrzymać fundusze.

Problem ze sztucznymi gametami polega na tym, że przez wiele lat nie będzie produktu medycznego – i istnieją złożone zobowiązania, na przykład kto jest winien, jeśli jakiekolwiek ewentualne dziecko nie będzie normalne. Krisiloff nie postrzegał ich jako przeszkód w zorganizowaniu firmy. Rzeczywiście, uważa, że ​​więcej startupów powinno próbować rozwiązywać trudne problemy naukowe, a odkrycia mogą następować szybciej w środowisku komercyjnym. Argumentuję, że finansowanie mogłoby być znacznie większe, gdyby ludzie zamienili organizacje badawcze w podmioty nastawione na zysk, mówi. Jestem wielkim zwolennikiem bardziej podstawowych badań prowadzonych w kontekście firmy.

Tkanka płodowa

Firma Krisiloffa nigdy nie opublikowała komunikatu prasowego ani nie zwróciła na siebie uwagi opinii publicznej. To dlatego, że jego zespół nie stworzył jeszcze ludzkiego jaja, a on nie chce być postrzegany jako promujący biologiczne produkty parowe. Conception, mówi Krisiloff, wciąż stara się osiągnąć swój pierwszy techniczny wzorzec — którym jest wyprodukowanie ludzkiego jaja i opatentowany proces ich wytwarzania.

Jest to również cel badaczy akademickich, takich jak japońscy, którzy stworzyli jaja myszy. Ale powtórzenie przełomu z ludzkimi komórkami jest zniechęcające. Ponieważ przepis polega na naśladowaniu naturalnych etapów rozwoju jaj, eksperymenty mogą trwać prawie tak długo, jak trwa ciąża. To nie jest taki problem dla myszy, które rodzą się w 20 dni, ale u ludzi każdy eksperyment może trwać miesiące.

Kiedy spotkałem Saitou i Hayashi w 2017 roku, powiedzieli mi, że kopiowanie technologii myszy u ludzi stanowi kolejną niepokojącą trudność. Dokładne powtórzenie przepisu wymagałoby tkanki aborcyjnej: naukowcy musieliby uzyskać komórki pęcherzyka z tygodniowych ludzkich embrionów lub płodów. Jedyną alternatywą byłoby nauczenie się wytwarzania tych niezbędnych komórek pomocniczych również z komórek macierzystych. Przewidywali, że to samo w sobie wymagałoby znacznego wysiłku badawczego.

Podczas poczęcia naukowcy zaczęli od wypróbowania podejścia opartego na tkance płodowej, które, jak wierzyli, było najszybszym sposobem uzyskania jaja potwierdzającego słuszność koncepcji. Krisiloff dołożył wszelkich starań, aby zdobyć ten materiał – w pewnym momencie nawet tweetowanie u dostawców aborcji bezpośrednio. Szukał także współpracy z UCLA i Stanford, chociaż te wysiłki nie powiodły się. Odmówił podania, gdzie Conception otrzymuje obecnie darowizny tkanek.

Badania tkanek płodowych są legalne, ale niezwykle wrażliwe, a dla części społeczeństwa są bardziej niż odrażające. Podczas administracji Trumpa urzędnicy ds. zdrowia rzucili nowe bariery, w tym nakłaniali przeciwników aborcji do przeglądu dotacji. Krisiloff mówi, że firma nadal wykorzystuje ludzką tkankę płodową, ale teraz jest ona częściej wykorzystywana do zrozumienia sygnałów molekularnych charakteryzujących kluczowe typy komórek, aby naukowcy mogli spróbować odtworzyć je z komórek macierzystych.

Do pewnego stopnia pracowaliśmy z pierwotną tkanką ludzką, ale jest to coś, od czego można uciec, Krisiloff powiedział MIT Technology Review. To nie jest warte potencjalnych kontrowersji ze względu na to, jak ludzie myślą o tych rzeczach. Wolałbym być pobity do ciosu i pracować w sposób, który w całości pochodzi z [komórek macierzystych].

Jak dotąd nikt nie stworzył organoidu ludzkiego jajnika wyłącznie z komórek macierzystych. Ale tego lata grupie Hayashiego udało się to zrobić na myszach. w raport w czasopiśmie Science , opublikowanym w lipcu, jego zespół poinformował o odtworzeniu funkcjonalnych struktur pęcherzyków, które są w pełni zdolne do wspierania produkcji oocytów. Wyjaśnili również, dlaczego całkowicie sztuczny system jest ważny: ponieważ nie wymaga gonad embrionalnych, metodologia ta otwiera możliwość zastosowania u innych gatunków ssaków przy mniejszych obawach natury etycznej i technicznej.

Tak, zajęło to cztery lata, napisał Hayashi w e-mailu. Lepsze niż nic. Powiedział, że on i Saitou próbują teraz powtórzyć budowę minijajników z ludzkimi komórkami macierzystymi, również w celu wykorzystania ich do wyhodowania jaja. Ta praca jest finansowana przez rząd japoński i amerykańskie bogactwo technologiczne za pośrednictwem 6,5 miliona dolarów w dotacje z Good Ventures, organizacji charytatywnej założonej przez współzałożyciela Facebooka Dustina Moskovitza i jego żonę Cari Tuna.

Startupy

MIT Technology Review ustalił, że trzy startupy zajmują się obecnie technologią wytwarzania jaj w USA. Oprócz Conception istnieje dwuosobowy startup o nazwie Bluszcz Natal działający poza przestrzenią IndieBio w San Francisco. Trzecią firmę o nazwie Gameto założył Martín Varsavsky, przedsiębiorca i założyciel największej w kraju sieci klinik leczenia niepłodności.

Obaj konkurenci Conception mają również nadzieję na przekształcenie komórek macierzystych w jaja, ale chcą znaleźć na to szybsze sposoby. Jeśli konwencjonalną strategią jest naśladowanie rozwoju płodu – pojedynczy eksperyment może zająć miesiące; nawet nie wiemy, mówi Krisiloff – mają nadzieję na włączenie odpowiedniego zestawu genów, wybranych za pomocą prognoz komputerowych, i znalezienie skrótu.

Powiązana historia

Nowy sposób reprodukcji Naukowcy próbują wyprodukować komórki jajowe i plemniki w laboratorium. Czy to zakończy reprodukcję, jaką znamy?

Gameto zebrało tylko 3 miliony dolarów, ale jego sponsorzy finansowi są godni uwagi. Należą do nich Anne Wojcicki, prezes 23andMe; Brian Armstrong, multimiliarder kryptowalut, który jest dyrektorem generalnym Coinbase; oraz anioła inwestora i współzałożyciela Flickr Caterina Fake. Jak dotąd główną działalnością firmy jest wspieranie pracownika naukowego Uniwersytetu Harvarda o imieniu Pranam Chatterjee, który pracuje w laboratorium genetyka George'a Churcha. To jest coś, co jest eksperymentalnie trudne do osiągnięcia, ale jeśli to osiągniesz, możesz zmienić bieg ludzkości, mówi Varsavsky. Warto więc spróbować.

Strategia Harvardu zakłada tworzenie dużych baz danych czynniki transkrypcyjne . Są to sygnały, które określają, jaką tożsamość przybiera komórka. Włączając odpowiednie czynniki w komórce macierzystej, podejście może czasami bezpośrednio dostarczyć pożądany typ komórki w ciągu kilku dni. Church twierdzi, że strategia okazała się 50 razy szybsza niż inne metody. Nadal muszą wiedzieć, jakie geny są aktywne w jajnikach embrionu na różnych etapach ciąży, aby spróbować skopiować wzorce, ale Church twierdzi, że informacje są publicznie dostępne i nie muszą sami ich generować z tkanki aborcyjnej .

Jak ujął to Varsavsky, to jak wygrana na loterii, aby zrobić oocyt, i jest to racjonalne podejście do wybierania czynników.

Laboratorium Harvarda wciąż czeka na ostateczne zatwierdzenie etyki, zanim przystąpi do eksperymentów z wytwarzaniem jaj. W ramach porozumienia o finansowaniu Harvard i Gameto podzielą się własnością każdego opracowanego przez siebie przepisu na jajka, mówi Church.

Fakt, że żadna z firm rozpoczynających działalność na rynku jaj nie jest bardzo duża, odzwierciedla znaczne ryzyko naukowe i etyczne, jakie wciąż wiąże się z technologią. „Ludzie obstawiają małe kwoty na myśl, że jest to łatwiejsze, niż ktokolwiek myśli”, mówi Church. Ale sprytne pieniądze mówią: „Nie, jest trudniej”. Kiedy zapytałem go, jak szybko jego laboratorium może wygenerować jajo, Church powiedział mi, że przypuszcza, że ​​będzie to gdzieś od sześciu miesięcy do nieskończoności.

15 lat stąd

Wielu badaczy akademickich nadal uważa, że ​​robienie jajek to subtelne, złożone przedsięwzięcie, którego nie należy spieszyć. Obejmuje to biologów w Japonii, którzy najpierw zamienili komórki z ogona myszy w jaja, a następnie w myszy. W zeszłym roku Hayashi martwił się, że komercyjne przedsięwzięcia próbujące skopiować tę technikę na ludziach mogą być przedwczesne.

Hayashi powiedział, że martwi się medycznymi konsekwencjami, jeśli ktoś w ten sposób stworzy człowieka. Ostrzegł, że chociaż myszy ze sztucznych jaj wyglądają na zdrowe, a nawet mają własne mysie dzieci, mogą mieć tajemnicze anomalie lub ukryte wady. Zanim ktokolwiek zaryzykuje zrobienie człowieka ze sztucznego jaja, musi odbyć się szeroka debata społeczna, znacznie więcej badań i szeroko zakrojone testy bezpieczeństwa, napisał on i Saitou. w czasopiśmie Science ten miesiąc.

Strona internetowa Conception twierdzi, że jej technologia potencjalnie pozwoliłaby parom męsko-męskim na posiadanie biologicznych dzieci, ale tego rodzaju procedura jest jeszcze mniej pewna. Zespół Hayashi w Japonii poinformował, że robi jaja z męskich komórek myszy — ale jest to bardzo nieefektywny proces. Ich rozwój jest poważnie zaburzony przez geny obecne na męskim chromosomie Y, które hamują tworzenie jaj, chociaż naukowcy mogą w końcu być w stanie skorygować takie nierównowagi za pomocą inżynierii genetycznej.

W przypadku reprodukcji żeńsko-żeńskiej jest to odwrotny problem. Komórki żeńskie mają dwa chromosomy X, ale nie mają kopii chromosomu Y. Jeśli nie masz chromosomu Y, nie możesz wytwarzać plemników, ponieważ na chromosomie Y znajdują się niezbędne do tego geny, mówi Kyle Orwig, naukowiec i specjalista biologii plemników z University of Pittsburgh. Wydaje się, że istnieją sposoby na obejście tej bariery; w 2018 Chińscy naukowcy donieśli o konstruowaniu myszy z dwiema matkami. Ale ten proces obejmował serię kręcących się w głowie manipulacji laboratoryjnych, które były dalekie od naturalnych. Orwig mówi, że istnieją niezwykle złożone sposoby, dzięki którym można to osiągnąć w obu kierunkach. Na dłuższą metę nie wykluczyłbym tej możliwości, ponieważ jest tam wielu mądrych ludzi.

Lekarze niepłodności już zwracają uwagę na to, co nadchodzi. W zeszłym tygodniu na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu w Baltimore, prezentacje na temat sztucznej gametogenezy i edycji genetycznej zdominowały sesje plenarne. To niezwykle wyraźne, mówi Ben Hurlbut, socjolog nauki z Arizona State University, który był na spotkaniu. Mówią o tym, jak w przyszłości wyprowadzimy reprodukcję całkowicie poza organizm człowieka.

Jednak udowodnienie, że można zrobić jajka w laboratorium, to tylko pierwszy krok – i być może najłatwiejszy. Nawet gdyby naukowcy mogli wytwarzać jaja, musieliby udowodnić, że są bezpieczne w użyciu. Pierwszą rzeczą, którą byś zrobił, byłaby nauka z tego jajka, mówi Henry Greely, bioetyk i profesor prawa na Uniwersytecie Stanforda. Następnym krokiem byłoby zapłodnienie wyprodukowanych jaj i sprawdzenie, czy ludzkie embriony rozwijają się normalnie w naczyniu laboratoryjnym.

Jeśli zarodki IVF wykonane ze sztucznych komórek jajowych wyglądają normalnie, lekarze zajmujący się niepłodnością mogą stwierdzić, że postępowanie jest bezpieczne. Tak myśli Varsavsky. Ścieżka polega na zrobieniu embrionów, przetestowaniu ich genetycznie i zobaczeniu, czy można wykryć jakąkolwiek różnicę między embrionem zrobionym w ten sposób a zwykłym sposobem. A jeśli nie, myślę, że powinno to zostać zatwierdzone przez FDA, mówi.

Greely mówi, że obawia się, że ambitni lekarze pospieszą się z testowaniem technologii zbyt wcześnie, tak jak to się stało, gdy naukowcy stworzyli pierwsze dzieci edytowane genami w Chinach w 2018 roku. W swoim przemówieniu na zjeździe lekarzy zajmujących się niepłodnością w zeszłym tygodniu Greely powiedział, że wierzy, iż minie 15 lat, zanim technologia będzie mogła być powszechnie stosowana. Zachęcał ich, aby działali powoli i najpierw wypróbowali sztuczne jaja do robienia małp, może nawet szympansów.

Ostrzegł, że każdy, kto porusza się zbyt szybko i sprawia niepełnosprawne lub martwe dzieci, zasługuje na specjalny krąg piekła.

ukryć