Lekarz odpowiedzialny za największe niepowodzenie terapii genowej bije na nowy alarm

Dzięki uprzejmości Departamentu Komunikacji Medycyny Penn

Wpływowy naukowiec zaangażowany w największe niepowodzenie terapii genowej, śmierć ochotnika badawczego 19 lat temu , wydała niespodziewane ostrzeżenie o niebezpieczeństwach związanych z techniką wymiany genów.

James Wilson z Uniwersytetu Pensylwanii zgłoszone w tym tygodniu małpy i świnie, którym podano bardzo wysokie dawki terapii genowej, padły lub doznały niepokojących zmian behawioralnych.

Niezwykłe jest to, że nie widzieliśmy tego wcześniej, mówi Wilson. Byliśmy zaskoczeni, ale nie powinno. Jeśli wciśniesz dawkę czegokolwiek wystarczająco wysoko, zobaczysz toksyczność.

Ostrzeżenie pojawia się w trakcie przepychanek trzech firm — Sarepta Therapeutics, Pfizer i Solid Biosciences — aby jako pierwsza zastosowała tę technikę do leczenia dystrofii mięśniowej. Ta choroba dotyka młodych chłopców, niszczy ich mięśnie i zabija ich przed ukończeniem dwudziestki.

Aby zaatakować chorobę, naukowcy zastępują uszkodzone kopie genu zwanego dystrofiną u pacjentów, wprowadzając cząsteczki wirusa, które są poprawną kopią. Dotarcie do niezliczonych komórek mięśniowych w ciele chłopca wymaga ekstremalnie wysokich dawek tych cząsteczek — 400 bilionów lub więcej na kilogram masy ciała.

Powiązana historia

Powiązana historia Spark Therapeutics przekształca eksperymenty terapii genowej w prawdziwe leki.

W tym miejscu może pojawić się niebezpieczeństwo, mówi Wilson. Jego zespół odkrył, że przy tych dawkach dwa różne wirusy powodują ekstremalne i nagłe skutki immunologiczne, w tym uszkodzenie wątroby i naczyń krwionośnych.

Raport spowodował spadek cen akcji firm zajmujących się terapią genową. Ogólny typ wirusa, zwany AAV, jest szeroko stosowany i uważany za bezpieczny. Ponad 2000 osób zostało poddanych leczeniu za pomocą AAV, które zostały użyte w udanych testach terapii genowej hemofilii i ślepoty.

Dzięki tym sukcesom terapia genowa pędzi do przodu, zmierzając w kierunku coraz bardziej dramatycznych metod leczenia. Najnowsze testy przesuwają się na nieznane terytorium, ponieważ obejmują znacznie wyższe dawki (które są potrzebne do dotarcia do mięśni lub komórek mózgowych) oraz ponieważ badane są dzieci.

R. Jude Samulski, który studiuje wirusową terapię genową na Uniwersytecie Północnej Karoliny i jest zaangażowany w projekt Pfizera, mówi, że ponieważ wirusy Wilsona nieznacznie różniły się od tych, które były używane w badaniach, nie wiadomo, czy jego odkrycia mają zastosowanie do badań sposób.

Jednak Samulski mówi, że mieszanka ambicji naukowych, postępu technologicznego, zdesperowanych pacjentów i potencjalnych niespodzianek finansowych może być łatwopalna.

Byłoby bardzo naiwne, gdyby nasza społeczność zakładała, że ​​nie będziemy mieć toksycznych skutków, mówi. Ludzie czują się komfortowo, mówiąc: „Hej, zróbmy to – nie ma nic do stracenia”. Cóż, to czeka. Ale kiedy to się stanie, dlaczego to się stanie – nikt nie wie.

Zimowa terapia genowa

Śmierć zwierząt z powodu ostrych odpowiedzi immunologicznych niesamowicie przypominała śmierć Jessego Gelsingera, wolontariusza w jednej z prób Wilsona w Penn w 1999 roku.

Ta śmierć rzuciła cień na terapię genową i wstrzymała próby; Wilson został skrytykowany za ignorowanie oznak zagrożenia widzianych we wcześniejszych testach na małpach. Ale wrócił do rozgłosu, po części ze względu na swoją rolę w opracowaniu bezpieczniejszych AAV.

Ostatnie obawy Wilsona zaczęły wychodzić na jaw w połowie stycznia w związku z IPO firmy Solid Biosciences z siedzibą w Cambridge w stanie Massachusetts.

Na kilka dni przed IPO Wilson nagle zrezygnował ze stanowiska doradcy naukowego firmy, podając jako przyczynę nieokreślone obawy związane z terapią genową wysokimi dawkami. Solid Biosciences zaskoczył następnie inwestorów, ujawniając, że amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków wstrzymała część swoich planowanych badań na chłopcach, powołując się na pytania dotyczące jej zdolności do wytwarzania wysokich dawek.

Pomimo wybojów na drodze IPO zakończyło się sukcesem, a firma zebrała ponad 125 milionów dolarów. Solid odmówił komentarza do tej historii.

Toksyczne odkrycia

Obawy, które spowodowały rezygnację Wilsona, wydają się być, przynajmniej częściowo, tymi wyszczególnionymi w jego nowym raporcie, opublikowanym 30 stycznia w czasopiśmie. Terapia genowa człowieka . Nie powiedziałby, czy Penn powiadomił FDA i Europejską Agencję Leków o swoich wynikach przed przekazaniem ich do publikacji.

Zwierzęta w badaniach Wilsona miały duże dawki wirusa wprowadzone bezpośrednio do ich krwiobiegu, procedura trwała tylko 10 minut. Zginęły dwie małpy, a kilka świń doznało uszkodzeń układu nerwowego. Jeden stracił zdolność wstawania i został uśpiony.

Zasadniczo każdy lek staje się toksyczny, jeśli podaje się go za dużo, ale po raz pierwszy wykryto limit dla popularnych i szeroko stosowanych wirusów terapii genowej.

Myślę, że przesłanie jest takie, że w przypadku pewnych form terapii genowej i pewnych podejść do terapii genowej mogą wystąpić sytuacje, w których stwierdzimy toksyczność ograniczającą dawkę, mówi Wilson.

Dopiero niedawno rozpoczęły się badania nad bardzo wysokimi dawkami. Wśród nich, jak powiedział Wilson w swoim artykule, są te zainicjowane przez Solid Biosciences, a także badanie w Nationwide Children's Hospital w Columbus w stanie Ohio, gdzie co najmniej 15 niemowląt otrzymało megadawki w ramach pomyślnego leczenia innego zaburzenia. Rdzeniowy zanik mięśni.

To badanie został okrzyknięty dużym krokiem naprzód do jednorazowych zabiegów genoterapii. Ponieważ rdzeniowy zanik mięśni jest śmiertelny w wieku dwóch lat, rodzice i lekarze są skłonni podejmować zwiększone ryzyko.

Artykuł Wilsona sugeruje jednak, że mniej poważne skutki uboczne obserwowane w badaniu Nationwide mogą oznaczać, że lekarze są na progu wypadku, który mógłby zatrzymać postęp w terapii genowej w ogóle.

ukryć